Nature 系列专题：2018 眼疾领域关键进展年度回顾

风湿病行业最重要困难重重本年概述为我们呈现了在过往的 2018 年里所取得的最重要困难重重，在这些文章里，该行业的主要专家描述了他们里选的本本年 3-5 项最重要困难重重，概述了它们的临床制约，以及对现阶段和未来分析的制约。

该本年概述在线发表于风湿行业权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约系数 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病行业依托困难重重的精彩内容。

1-腹水的预防连续性和病人

2018 年，腹水心脏病的病人取得了重大困难重重，不止现了一种取而代之由护士分庭抗礼的减缓胰岛素尿酸的管理者方法，并有证据确实别嘌呤醇意味著比非布司他具有来得好的缺血连续性安全连续性。

最重要困难重重：

以护士为分庭抗礼的护理可以改善腹水病患者的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在腹水和缺血连续性疟疾病患者里应谨慎适用 2

IL-1β减缓肯尼斯单抗可以预防连续性腹水心脏病而不改变胰岛素尿酸高水平 3

腹水的管理者表示同意

A

自荐意见

1

医疗卫生医务人员需共享医疗卫生就其电子邮件，做好病患者教育工作

医疗卫生医务人员适用风湿病学会胰岛素尿酸表示同意透过符合要求病人，进而共享有效的腹水管理者

解决病患者对疟疾的看法，并向他们共享有关腹水的政治连续性、原因、关联、后果和病人表示同意书的电子邮件

2

分析报告腹水的不堪重负相对和心肌梗死

腹水的不堪重负相对可以通过腹水青石的假定或外科上的侵蚀来分析报告

对高血压、肝炎、慢连续性肾脏疟疾、缺血连续性疟疾、肥胖等共病应透过筛查和必要病人

3

设定胰岛素尿酸沸点的目标

一般病患者 6u2009mg/dl

腹水青石腹水、侵蚀连续性腹水病患者 5 mg/dl

4

开始降尿酸病人

根据假定的心肌梗死选择减缓尿酸病人和算起病人的mg

适用别嘌呤醇作为三线病人

非布司他病人同时假定缺血连续性疟疾的病患者需要谨慎

确保病患者对意味著在开始减缓尿酸病人期间频繁发生的腹水心脏病有预防连续性措施，有预防连续性腹水心脏病的月所

5

监测胰岛素尿酸和滴定尿酸病人以达到目标

每月监测胰岛素尿酸，直到达到目标

频繁的随访病患者意味著有助于坚称病人

确保降尿酸病人充份

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核代谢是 RA 潜在的核酸病人必需

长期以来细胞核代谢一直是生；也学的依托，但在过往的十年里，我们逐渐认识到细胞核生；也能量学在闭环吞噬细胞核功能之外的重要连续性。2018 年的组态分析已经强调细胞核代谢是类风湿关节炎的潜在病人靶标。

如何通过新陈代谢来调控坏死的呢？下面我们来看类风湿关节炎 (RA) 里细胞核代谢闭环基质和吞噬细胞核的坏死过程，如下由此可知所示。己麦芽糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 转录 RA 关节成造血样滑膜细胞核的侵袭连续性。通过苹果酸细胞核系数 GPR91 渗入的苹果酸诱导结缔组织细胞核的甲状腺分解，通过低氧诱导系数 1α(HIF1α) 闭环甲状腺结缔组织脂质 (VEGF) 分解。造血巨噬细胞核里灭活麦芽糖原合成酶嘌呤 3β(GSK3β) 造成了麦芽糖酵解和氧化细胞核内上升，活连续性氧分解上升，核麦芽糖体膜电位上升，核麦芽糖体就其膜的产生。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要困难重重：

成造血样滑膜细胞核的大麦芽糖酵解，表达大量己麦芽糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，转录其侵袭遗传DNA；阻断 HK2 是一种取而代之病人策略 1

通过苹果酸细胞核系数 GPR91 摄取的苹果酸诱导结缔组织细胞核的甲状腺分解遗传DNA，通过低氧诱导系数 1α转录甲状腺结缔组织脂质分泌，造成了迁移、侵袭和甲状腺萌发上升 2

在类风湿连续性关节炎和冠状动脉疟疾里，麦芽糖原合成酶嘌呤 3β必需转录依赖于内质网到核麦芽糖体输送钙，巨噬细胞核的代谢活动上升 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 患病组态里微生；也分组的作用

系统地红斑狼疮（SLE）是多心脏自身免疫疟疾的体现，它是由宿主部署必需的过分酪硫酸酸和对最大体的生命分组成部分的免疫识别引起。在 2018 年，消化系统免疫和候选病菌的肥胖扩张成为 SLE 患病组态里最依托的最重要困难重重。

最重要困难重重：

在狼疮易感小鼠和系统地红斑狼疮 (SLE) 病患者亚群里，病菌从肾脏转移到脾脏，意味著转子干扰素就其DNA的表达和自身抗体的消除 1

对RNA Ro60 的更早细菌共栖同源；也透过免疫启动，可使易感母体消除生理自身免疫和疟疾就其的自身免疫 2

与干燥syndrome病患者相似，SLE 病患者消化系统菌种多样连续性一般来说；相对于之下，这两分组病患者的口腔菌种分组成有相当大差异 3

下面是意味著引起 SLE 患病的感染连续性生；也组态右由此可知：在健康许多人里，消化系统第二道完好，由多种；也种分组成的消化系统菌种处于动态平衡情况下。发生突不止的系统地红斑狼疮 (SLE) 意味著与消化系统菌种多样连续性一般来说和消化系统第二道受损有关，从而造成了许多相同的菌种就其的免疫肥胖。细菌转移到引流淋巴结和脾脏可造成了烷基烃细胞核系数 (AhR) 系统的转录、I 型干扰素 (IFN) 就其DNA的表达上升以及自身抗体的消除。晚期消化系统定植产生 B 细胞核库，并且有助于微生；也群；也种的平衡和对涉及自身免疫患病机理的人类自身免疫的细菌直向同源；也的持续连续性。曝露于细菌直系同源；也可以造成了自身抗体（例如核麦芽糖核蛋白 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 减缓来优化病人

Wnt 路径传导必需是现阶段用于肥胖症的合成代谢疗法的目标。2018 年的分析揭示了来得多关于内源连续性控制 Wnt 就其路径传导的电子邮件，包含天然 Wnt 减缓组态和取而代之合成代谢路径闭环，可以用来克服现阶段病人带来的同样。

最重要困难重重：

内源连续性 Wnt 减缓在骨里的调高，这意味著是抗硬化蛋白疗法的合成代谢作用的应用软件期原因，也意味著是抗 Dickkopf 就其蛋白 1 疗法的有限解毒的原因 1-2

Wnt1 路径闭环意味著是一种取而代之低密度脂蛋白细胞核系数就其蛋白 5 (LRP5) 独立的合成代谢必需 3

以前认为角质层硫酸醇-1-磷酸酯是偶联系数，现在意味著是抗渗入病人的靶标 4

针对经典 Wnt 路径传导的疗法带来的同样有很多：针对低密度脂蛋白细胞核系数就其蛋白 5 (LRP5) 转录的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的抗硬化剂病人的初始mg虽然是合成代谢的，则会造成了天然 Wnt 减缓的调高，并在后续相同mg的病人里被放大。随着整整的推移，这种调高减缓了病人的合成代谢作用，造成了「病人应用软件」。2018 年确定了构成 Wnt 路径转导和角质层硫酸醇-1-磷酸酯路径必需在内的合成（或半合成）路径必需。这些必需是否是受到天然 Wnt 减缓调高的受限制尚不吻合。攻克 Wnt 减缓调高的其他方法是阻断多种减缓或转用无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择连续性 JAK 减缓时代的到来

Janus 嘌呤（JAK）减缓（jakinibs）通过大量细胞核系数核酸下游路径传导，可有效病人自身免疫连续性疟疾和风湿连续性疟疾。现在已经开发不止取而代之 JAK 减缓，可以选择连续性减缓母体 JAK 细胞核必需，拥有来得窄细胞核系数谱，但这些减缓与现有药；也相对于如何？

最重要困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择连续性减缓，在银屑病关节炎的病人里值得注意，且没有意想不到的安全连续性疑问 1

非甾体类抗炎药无效的强直连续性脊柱炎病患者有别于 Filgotinib 值得注意 2

2 个 III 期动物模型证明选择连续性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的有效连续性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇