基于肠促胰素的血糖高度集中：未来 50 年的发展

肠促葡萄糖亦同（Incretin）是一类在食常为营养液体激发下，由十二指肠内激亦同肝细胞多肽激亦同的荷尔蒙，可通过有利于β肝细胞的葡萄糖岛亦同激亦同、减缓α肝细胞不适当的葡萄糖升糖亦同激亦同、延缓胃排空及减缓嗜睡等多个途径参与机体分子量稳定状态通气。

在只不过的十年里头，基于肠促葡萄糖亦同的病人药剂常为，最主要葡萄糖高分子量亦同样酪氨酸 1（GLP-1）复合常为GABA和二酪氨酸基酪氨酸酶（DPP-4）肽，更佳了对 2 改进型癌症的主体管理。现下一阶段的病人选择最主要长效 GLP-1 复合常为GABA、GLP-1 萘和框架葡萄糖岛亦同以固定比例重新近组合的混搭药剂以及皮下许多组织替换成的可一直输注 GLP-1 复合常为GABA的微改进型箝制燃烧室。

不曾来，较高剂量或吸入 GLP-1 萘有似乎视作现实。此外，较高剂量促 GLP-1 激亦同剂如通过 G 蛋白衍生常为复合常为、核子法尼醇 X 复合常为（FXR）以及 G 蛋白衍生常为胆汁酸作用于复合常为（TGR5）现下一阶段仍在分析下一阶段。

GLP-1 与其它胃肠荷尔蒙如 YY 酪氨酸、葡萄糖高分子量亦同、胃泌亦同、发挥作用促葡萄糖岛亦同（GIP）、肠促葡萄糖酶酪氨酸、葡萄糖泌亦同，血管壁活性肠酪氨酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶作用于酪氨酸（PACAP）的相结合似乎减小 GLP-1 降较高分子量和身型的振荡。基于肠促葡萄糖亦同病人在其它应用领域的应用也受到愈发多的瞩目，如 1 改进型癌症、糖代谢反常、心血管壁疾病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肺病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经冠心病病变等总体。

因此，在不曾来几年基于肠促葡萄糖亦同的病人似乎极为不属于 2 改进型癌症。这篇文章是 Diabetologia 杂志「不曾来 50 年」活动评论复刻版中会的一篇，以庆典 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促葡萄糖亦同病人的「前世和有情」

基于肠促葡萄糖亦同病人的转变是降糖新近药剂常为框架分析非常成功且具特色的例子。在人体分析中会断定，较高剂量和药剂后葡萄糖岛亦同激亦同的减小量相同，随后断定这一现象的诱因是肠促葡萄糖亦同 GIP 和 GLP-1 的关键作用。分析者多肽和制备了这些酪氨酸荷尔蒙并通过药剂至 2 改进型癌症病人，由此断定了 GLP-1 的降糖活性。自此，DPP-4 肽被认定为提高催化作用 GLP-1 的有效途径。

今天，有相同类改进型的 DPP-4 肽可以应用做，尽管其在结构上和药剂代动力学稍稍更差异性，但这些化合常为的药剂效学连续性和诊断大体上类似于。各种 GLP-1 萘已采用相同的延长模式（如交换、不饱和脂肪酸侧链、配体衍生常为大分子以及制备基于微球的缓效药剂）。

一般而言，GLP-1 萘可以划分短效（主要压制餐后分子量）和长效（24 小时具备活性、主要压制空腹分子量及增大餐后分子量波动）两种药剂。相同 GLP-1 萘和 DPP-4 肽的连续性使得基于肠促葡萄糖岛亦同的病人非常与众相同。

基于肠促葡萄糖亦同病人的前景：现下一阶段很难看得见的

GLP-1 复合常为GABA应用领域不太可能的转变主要比较大会在长效药剂（即每周或更长时间服用一次）和更加便捷的给药剂的系统及服用琢设备。现下一阶段，各种一周一次 GLP-1 复合常为GABA现在被引进或受制于诊断试验性下一阶段。鉴于其病人窗狭窄，定义为降糖敏感度和胃十二指肠副关键作用错综复杂的适度，相比之下现有的化合常为，不曾来的长效 GLP-1 复合常为GABA大幅度提高治果而副关键作用增大似乎某种往往。

其它最主要皮下许多组织替换成的微改进型箝制燃烧室，很难连续 6 个月或更长时间释放艾塞那酪氨酸。另外，有些国家有 GLP-1 萘和框架葡萄糖岛亦同以固定比例混搭的重新近组合剂。这种混搭药剂与个别化合常为相比之下战术上在于主体上能更多地压制果糖血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 复合常为GABA单药剂病人恶心副关键作用成现率更较高。

与开发长效化合常为/药剂的转变趋势相对来说应，促使聚焦其病人潜力甚至短效 GLP-1 萘对于压制餐后分子量也将视作热点。不曾来化合常为的半衰期较短效药剂更短至少 1 ~2 h，这些化合常为似乎作为长效 GLP-1 复合常为GABA或萘对框架葡萄糖岛亦同病人的不足之处。短效 GLP-1 萘的一个缺点是恶心和呕吐的成现率更高。现下一阶段，一周一次的较高剂量 DPP-4 肽也正试图分析中会。

基于肠促葡萄糖亦同病人的前景：现下一阶段还不曾看得见的

给药剂的新近途径

药剂 GLP-1 很难实质上使分子量恢复正常，且 GLP-1 萘具不强的降分子量振荡，但皮射仍很难使许多病人分子量恢复正常。经过DPP-4 肽病人，HbA1c

其它给药剂作法最主要：吸入药剂，但肾中会 GLP-1 的局部增殖振荡似乎约束这种作法；口腔或直肠给药剂，只不过现在稍稍聚焦，但某种往往在诊断实践中会应用；GLP-1 直接进入人体循环的系统（如腹腔或药剂）的给药剂途径在不曾来似乎能够促使聚焦。

增强催化作用 GLP-1 激亦同是不曾来值得聚焦的策略性。现下一阶段针对十二指肠 L 肝细胞 G 蛋白衍生常为复合常为（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性某种程度很难压制分子量，但压制分子量有效的化合常为安全性更差。其它选择最主要营养预负荷，主要是蛋白质成分。事实上，戒烟住院催化作用 GLP-1 分子量减小了大约 5 – 10 倍，这强烈支持激发催化作用 GLP-1 激亦同的理论依据，但是现下一阶段还不曾断定理想的激发 L 肝细胞激亦同 GLP-1 的作法。

可以想象，在不曾来 50 年，基因病人似乎大幅提高一个为广泛的诊断应用程度。通过基因病人技术开发，葡萄糖高分子量亦同原通过基因病人技术开发（如利用腺病毒）分散到其它类改进型的肝细胞似乎会避免催化作用 GLP-1 激亦同增多。

GIP 复合常为GABA和特异性

由于其很难增强餐后激发葡萄糖岛亦同激亦同的生物体关键作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药剂常为。然而，相同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型癌症病人中会促葡萄糖岛亦同激亦同关键作用极为显着，甚至有报导 GIP 很难减小葡萄糖高分子量亦同程度。在高分子量动常为模改进型中会，化学修饰的 GIP 萘具一定的降分子量振荡，但并无法在 2 改进型癌症病人中会来进行检验。

同时，在啮齿类动常为模改进型中会，GIP 特异性很难更佳葡萄糖岛感性阻扰心血管壁疾病转变，但同样地，这类化常为也尚不曾在癌症或心血管壁疾病病人中会来进行检验。鉴于 GIP 在有利于葡萄糖岛亦同激亦同和脂肪沉积总体存有部分忽略的振荡，我们很难肯定 GIP 复合常为GABA或特异性能发挥病人关键作用。

双/复合常为

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类荷尔蒙也有降糖关键作用。在动常为模改进型中会，作用于葡萄糖高分子量亦同复合常为很难更佳心血管壁疾病和葡萄糖岛亦同反击。虽然 GIP 和葡萄糖高分子量亦同在 2 改进型癌症和心血管壁疾病病人中会的诊断病人中会似乎并无法表现成必要的证据，但在随即的将来这些荷尔蒙与 GLP-1 联用似乎视作一种新近的病人策略性。通过产生混搭酪氨酸，各种复合常为可以复合常为作用于或阻断。如胃泌酸通气亦同不至少能作用于 GLP-1 也能作用于葡萄糖高分子量亦同复合常为。混搭酪氨酸的多肽使药剂常为对相同复合常为的张力种系统。

三重GABA可关键作用做 GLP-1、GIP 和葡萄糖高分子量亦同复合常为。某种程度来说，联合酪氨酸的关键作用应该不错，然而，由于母体荷尔蒙关键作用的复杂性以及每种酪氨酸副关键作用的叠加，调整混搭酪氨酸在结构上使身型和分子量压制大幅提高最佳敏感度仍具一定的单打独斗。另外的一个单打独斗是诊断前分析向诊断分析的过渡，由于存有常为种的更差异性，在人体中会能够调整与相同复合常为张力错综复杂的适度以大幅提高最佳敏感度。

来自十二指肠的其它药剂常为病人各种因亦同

尽管 GIP 和 GLP-1 已被认定为最重要的具肠促葡萄糖亦同关键作用的荷尔蒙，其它十二指肠比如说的液体也参与了糖和能量稳定状态通气，从而视作不曾来的病人各种因亦同。如取自 L 肝细胞的荷尔蒙酪氨酸 YY（PYY）具不强的减缓嗜睡的振荡，似乎为病人心血管壁疾病和 2 改进型癌症提供另外的途径。忽略，由胃ε肝细胞激亦同的生长亦同，很难有利于无助。

因此，拮抗生长亦同的关键作用似乎视作降较高身型的有效策略性。其他胃肠荷尔蒙，如胃泌亦同、葡萄糖泌亦同、胆囊收缩亦同、血管壁活性肠酪氨酸以及垂体腺苷酸环化酶作用于酪氨酸在生物体分子量下可以激发葡萄糖岛亦同激亦同。因此，某种程度这些荷尔蒙可以用做 2 改进型癌症的病人。

不太可能有分析证明，高分子量胆汁酸与 GLP-1 分子量减小和分子量更佳有关，似乎是通过酪氨酸十二指肠内激亦同 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 发挥关键作用。因此，这些复合常为也似乎视作通过减小 GLP-1 的激亦同大幅提高病人目的的潜在各种因亦同。之后，愈发多的证据证明十二指肠菌群的改变很难因亦同葡萄糖岛感性和代谢。因此，通气十二指肠细菌的构成也似乎视作不曾来 2 改进型癌症的病人策略性。

从戒烟切除病人专业知识中会断定的药剂常为病人策略性

有大量 2 改进型癌症病人通过外科切除使癌症加剧，因此，有医生提成外科切除可以作为 2 改进型癌症病人甚至一些单纯心血管壁疾病病人的稳定的病人策略性。但考虑到介入病人围切除期的患病率可能性、吸收不顺及其它并发症，我们极为认为在不曾来 50 年戒烟切除将独自转变视作一种为广泛应用病人大作法。然而，现下一阶段的戒烟切除很难指导以后的分析，即复制术后体液的的荷尔蒙推移情况的药剂常为病人策略性。

到现下一阶段为止，分析信息化在于肠促葡萄糖亦同 GIP 和 GLP-1。聚焦戒烟住院癌症加剧的程序似乎有助于确定其它潜在的保守病人策略性的因亦同。这些程序最主要胃肠荷尔蒙激亦同的改变、胃十二指肠吸收和胆汁酸激亦同以及十二指肠菌群的推移。此外，十二指肠激亦同的生长因子，如成胸腺生长因子 19 和 21，似乎酪氨酸戒烟住院分子量的更佳。应用做药剂理学作法找到切除避免其它因子的推移似乎会促使帮助更佳分子量和身型。

基于肠促葡萄糖亦同病人的安全解决办法

关于可借心动过速（至少 GLP-1 复合常为GABA）的一直安全性，遭遇葡萄糖腺炎、葡萄糖腺癌、胰脏、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中会）的潜在可能性已有报道。然而，在这总体数据之后仍显示成良好的可能性收益比。

基于肠促葡萄糖亦同病人的不曾来适应症

现下一阶段，基于肠促葡萄糖亦同的病人主要不属于 2 改进型癌症，但各种分析现在显示成这些药剂常为在其它适应症总体有非常广阔的前景。基于肠促葡萄糖亦同病人不曾来的一个确切适应症为糖耐量毁损（IGT）或空腹分子量毁损（IFG）。已有报道对于心血管壁疾病和糖代谢毁损的一些人，GLP-1 复合常为GABA很难预防癌症的遭遇，病人时间至少不间断 1 或 2 年。

同时，也有同一时间试验性提示 DPP-4 肽对糖代谢紊乱的母体有潜在的效用。但 IFG 或 IGT 并无法称得上为似乎的疾病，因而也无法常规的药剂常为病人指征，这也是这类一些人药剂常为病人的主要阻碍。鉴于癌症和 IFG/IGT 的定义稍稍客观性，这种较并不一定的界定作法在不曾来能够反思。

妊娠期癌症病史的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 改进型癌症的高危一些人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠促葡萄糖亦同病人中会得利。

现下一阶段，心血管壁疾病的遭遇和流行现在大幅提高了流行病的往往。GLP-1 复合常为GABA不太可能在部分国家被批准用做病人心血管壁疾病，以后也有更多这总体的应用。GLP-1 复合常为GABA现有的剂量和剂改进型能否降较高身型将证明其为心血管壁疾病的终身病人作法。这种病人的潜在效用（一直身型降较高、阻扰癌症和癌症并发症最主要肠胃事件）需在大改进型诊断实验中会促使验证。但疾病早期的一些人表现成的效用似乎极为在晚期许多组织损伤现在转变到不可逆转时成现。

不太可能的一些分析证明，可以作为 1 改进型癌症病人葡萄糖岛亦同病人的来进行病人更佳病人分子量压制。这种联合病人在不曾来 50 年是否很难独自应用做还将取决于在其它总体是否稍稍改进，如免疫病人或闭环葡萄糖岛亦同给药剂的系统。

基于肠促葡萄糖亦同病人的各种肠胃结局的分析现下一阶段正试图来进行。如果这些分析结果显示有肠胃总体的得利，即使分子量无法显着更差异性，基于肠促葡萄糖亦同的药剂常为似乎在冠心病病人中会应用为广泛。然而，到现下一阶段为止同步进行的肠胃结局试验性不曾显示成 DPP-4 肽有显着的心脏保护关键作用，部分诱因似乎是分析设计、病人选择和试验性不间断时间的局限性。一直病人或 GLP-1 萘是否也表现如此现在还尚不明确。

之后，神经冠心病病变不曾来似乎视作基于肠促葡萄糖亦同病人的一个适应症。大量的分析声称，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经冠心病疾病的动常为模改进型中会许多结核和功能得到更佳。不太可能，也有报道帕金森病病人的清醒和运动障碍也稍稍更佳，从而提示基于肠促葡萄糖亦同医学上在这一应用领域的病人潜力。

如何促使提高肠促葡萄糖亦同应用领域未来的分析？

自 GLP-1 首次认定为葡萄糖岛亦同促泌剂已只不过 30 年。许多生物体学的认识和病人作法来自于一些框架分析。然而，有关 GLP-1 为广泛的生常为学振荡中会许多新近解决办法将在不曾来得到解答。不曾来 50 年，我们期望看得见更多基于 GLP-1 及相关酪氨酸连续性的病人作法，随着适应症的至少限于增大而不再不属于降糖病人，根据病人的能够选择最佳的病人作法。只不过现在成现了许多引人注目的结果，不曾来一些意料的断定似乎更加有利于该应用领域的促使转变。

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主琢： 杨茜